Hace siete años, un equipo liderado por el científico José Lucas encontró la relación entre la falta de un microexón en la proteína CPEB4 y el autismo idiopático -sin causa conocida-, que representa el 80% del total de personas con esta condición. Encontraron, concretamente, que la falta de este pequeño segmento de la CPEB4 disminuye la expresión de genes de riesgo cruciales para el desarrollo neuronal.

Seis años después, a finales de 2024, ahondando en este descubrimiento, un equipo del IRB (Instituto de Investigación Biomédica) liderado por Raúl Méndez y Xavier Salvatella, descubrieron cuál es el mecanismo molecular exacto por el cual tener este pequeño defecto en esta proteína acaba generando los síntomas del autismo.

Para explicar en qué consisten estos estudios, los últimos avances y cuáles son los pasos que habría que seguir para llegar hasta una hipotética terapia, Raúl Méndez y Xavier Salvatella participarán el próximo día 11 en las VI Jornadas Neurocientíficas y Educativas de Fundación Querer, “estas jornadas son muy interdisciplinares y heterogéneas, va a haber médicos, investigadores, agentes sociales… y eso es muy interesante que ocurra, aunque Xavi y yo somos del mundo académico puro y duro. Lo que haremos básicamente será contar el trabajo que hemos hecho de manera lo más sencilla posible con la idea de interesar a la gente en que usen esta información en sus trabajos”, nos contaba Raúl Méndez en una entrevista.

¿Qué sabemos hasta ahora del papel la proteína CPEB4?

El trabajo de Raúl Méndez y Xavier Salvatella se centró en explicar por qué la pérdida de un microexón en la proteína CPEB4 crea un problema en la regulación de muchos genes implicados en el funcionamiento de las neuronas y vieron que “cuando esto lo imitamos en un modelo de ratón recapitulamos muchas de las manifestaciones del TEA, es decir, que este mecanismo produce un mal funcionamiento de las neuronas, del cerebro, y provoca los síntomas que observamos el personas con autismo severo”, explica Méndez.

Aunque no se sepa por qué se produce la falta de microexón, el haber descubierto la relación esta esa falta de microexón y su papel en este mal funcionamiento de las neuronas es muy importante porque puede abrir la puerta a dianas terapéuticas. “sabemos qué RNA se regulan, sabemos los procesos, sabemos por qué no funciona y estamos pensando qué podemos hacer para que esto funcione mejor”, recalca Méndez.

¿Cuál sería, entonces, el siguiente paso hacia un hipotético tratamiento? Por un lado, profundizar en lo que ya se sabe y seguir con investigaciones en fases más avanzadas “queremos seguir avanzando en ciencia básica, ahondando en los conceptos… pero para poder hacer esto, no solo necesitamos financiación, sino que vengan profesionales con perfiles distintos y esto requiere mucha colaboración, reuniones…”, explica Xavier Salvatella.

En caso de que nuestra investigación llegara a tener una aplicación médica, tardaría bastante tiempo

En primer lugar, quieren confirmar que el mecanismo que han descubierto, efectivamente, se da en personas vivas, pues los cerebros examinados hasta la fecha se han hecho post mortem y, por otro lado, si hay una correlación entre la cantidad de exón que falta y el nivel de desarrollo del TEA, “necesitaríamos poder observar a personas con autismo idiopático para ver si existe esa baja incorporación del microexón y comparar ese nivel de incorporación con el desarrollo de este trastorno, pero para poder acceder a un gran número de personas, necesitamos, no solo la colaboración con médicos que tengan acceso a estas personas, sino encontrar una manera de acceder al cerebro de estas personas de una manera con una técnica no muy invasiva, es decir, no una biopsia”.

En la actualidad, están poniendo un equipo a punto para poder avanzar en este eje. Si esto ocurriera y esto este mecanismo se confirma en personas vivas -que creen que así será-, ya podrían empezar a explorar a nivel terapéutico, es decir, buscar algún fármaco o tratamiento que pudiera revertir el mecanismo responsable del autismo idiopático, es decir, que corrigiera “los niveles de incorporación del microexón que sabemos que tienen un impacto en el desarrollo de las personas”.

Prudencia, pero con esperanza

De momento, aunque son prudentes, ven factible seguir investigando, pues han recibido bastante interés, “el mundo clínico está muy interesado en explorar ese camino, pero esto ya no sería en el nivel de ciencia que estamos Raúl y yo, ciencia básica, sino que tenemos que buscar inversores privados que apuesten por este proyecto, pero no dinero de donantes o fundaciones, sino de inversores que creen que aquí hay una oportunidad de negocio, y es cierto que hay bastante interés. Lo más habitual es que esto lo hagan spin-off, compañías pequeñas que invierten en este proceso y, si hay posibilidad de hacer un fármaco y empezar un ensayo clínico ya entran las farmacéuticas”, explica Salvatella.

De momento, estamos en ciencia básica, pero, como quieren recalcar, siempre se empieza por aquí, “nos escriben muchas familias, médicos… pero nos gusta aclarar que, aunque estamos muy contentos porque tenemos esperanza, la creación de fármacos es una actividad muy frustrante y lleva muchos años. Además, no todas las hipótesis se pueden materializar en fármacos, y eso queremos dejarlos claro”.

Es muy probable que los pacientes que hoy son adolescentes no se puedan beneficiar de este descubrimiento, pero me gustaría dejar abierta una esperanza

Ilusión no les falta, inversores, es probable que tampoco, pero de llegar a la meta, quieren dejar claro también que, salvo excepciones, es raro que se trasladara a la práctica clínica, “a las familias les diría que estos procesos sin muy lentos, que este avance es conceptualmente importante, pero que, en caso de que llegara a tener una aplicación médica, tardaría bastante tiempo y que estadísticamente es muy probable que los pacientes que hoy son adolescentes no se puedan beneficiar de este descubrimiento, pero me gustaría dejar abierta una esperanza. Tenemos amigos con esta problemática y vemos de cerca cómo lo ven las familias, por eso queremos mantener el equilibrio entre dar esperanza y no dar demasiada, no ser ingenuos. Es un equilibro difícil, pero creemos que es el correcto”, incide Raúl.

Pase lo que pase, su alegato está claro: la defensa de la ciencia básica y de la importancia de invertir en ella como país, “de la buena ciencia siempre sale algo, se acaba aplicando. Yo nunca imaginé que los conceptos que tenía en mente tuvieran que ver con el autismo y por eso hay que investigarlo todo, porque nunca sabes si lo que estás investigando hoy puede ser útil para otras cosas. Por eso hay que convencer a los que votamos de que la investigación, en general, no solo la enfocada a resolver una enfermedad, es la que hace avanzar a la sociedad, pero tiene que verse a largo plazo, tiene que formar parte de la estrategia de un estado, no pensar solo en legislaturas”, insiste.

La buena noticia de todo esto es que ellos, como buenos científicos, creen en sus investigaciones y no se rendirán, aun a sabiendas de que el éxito no está garantizado, “estamos muy motivados, porque de salir bien, cambiaría la vida de mucha gente”, asegura ilusionado Xavier, “hemos abierto una nueva vía de abordar este problema y puede que al final no seamos nosotros quieres encontremos la solución, pero cuantos más probemos, más posibilidad hay de llegar a algún lado”.