Qué es CHARGE

El diagnóstico clínico, basado en el patrón de anomalías que presenta un paciente, se establece cuando se cumplen los criterios propuestos por Blake y Verloes (tabla 1). Desde un punto de vista más práctico, y teniendo en cuenta el valor diagnóstico que tiene la hipoplasia de los canales semicirculares, resulta muy útil seguir el algoritmo propuesto por Bergman y cols. (tabla 2).

La confirmación molecular se establece cuando se identifica una mutación patógena que altera la síntesis de la proteína que codifica el gen CHD7. Esta mutación puede ser una alteración puntual en la secuencia de ADN del gen, que se detecta mediante secuenciación directa, o una pérdida (o deleción) parcial o total del gen, que se detecta mediante técnicas de medición de dosis genómica como el MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) o el array-CGH (hibridación genómica comparada con array de oligonucleótidos).

En un 5-10% de personas con diagnóstico clínico de CHARGE no se detectan mutaciones en CHD7. Esto puede deberse a que la mutación se localiza en alguna región reguladora del gen no accesible a su análisis con la tecnología disponible en el momento actual, a mosaicismo somático o a la participación de algún otro gen aún no identificado. En estos casos se mantiene el diagnóstico clínico de síndrome CHARGE, a pesar de no haberlo podido confirmar molecularmente.

La gran mayoría de casos de síndrome CHARGE son esporádicos (es decir, únicos en la familia) y se deben a mutaciones nuevas que se han producido al azar en el espermatozoide o en el óvulo que ha dado lugar a esa persona.

La probabilidad de que se repita el mismo problema en una próxima gestación de padres sanos, no portadores de la mutación identificada en su hijo, se considera muy baja y se estima entre 2-3%, debido a la hipotética y remota posibilidad de “mosaicismo somático o gonadal” (situación en la que existen células aisladas en pequeña cantidad con una mutación específica en diferentes tejidos de una persona sana, incluidos ovario o testículo, que podrían dar lugar a la producción de más de un óvulo o espermatozoide con dicha mutación). En cualquier caso, si se ha identificado la mutación, se puede ofrecer diagnóstico prenatal convencional (preferiblemente biopsia de vellosidad corial) para descartar esta posibilidad con toda seguridad y tranquilizar a los padres. En estos casos, los hermanos de una persona afectada, no tienen un riesgo superior al de la población general, por lo que no está indicado ningún tipo de estudio.

En el caso de una persona afectada con síndrome CHARGE, la probabilidad de que lo transmita a cada uno de sus hijos es una de dos (50%), de acuerdo con el patrón de herencia autosómica dominante. En estos casos, se puede recurrir al diagnóstico genético convencional o al diagnóstico genético preimplantación.

En los casos con diagnóstico clínico sin confirmación molecular y padres sanos, se estima un riesgo bajo, similar al del mosaicismo (inferior a 5%).

El síndrome CHARGE afecta a diferentes órganos y sistemas, por lo que es recomendable que la atención de estas personas sea llevada a cabo por un equipo multidisciplinar que incluya un núcleo básico compuesto por especialistas en cardiología, oftalmología, otorrinolaringología (ORL), cirugía maxilofacial (CMF), foniatría, neurología, rehabilitación, endocrinología, nutrición y genética clínica.

Dependiendo de cada caso puede ser necesario consultar con otros especialistas (nefrología, inmunología, ortopedia, etc.). Es muy valioso contar con especialistas en psicología clínica y psiquiatría que puedan hacer una valoración neurocognitiva de estas personas, idealmente al final de la primera infancia, a partir de los cuatro años de edad, y organizar el seguimiento.

También es deseable implicar al equipo de orientación escolar, de modo que conozcan el diagnóstico y las necesidades educativas de estos niños. La atención médica resultará más eficiente si es coordinada por un pediatra o por un genetista clínico familiarizado con el síndrome CHARGE.

Las recomendaciones de valoración inicial y seguimiento que se resumen a continuación se basan en las recomendaciones internacionales publicadas recientemente:

• CHD7 mutations and CHARGE syndrome: the clinical implications of an expanding phenotype. Bergman JE, Janssen N, Hoefsloot LH, Jongmans MC, Hofstra RM, van Ravenswaaij-Arts CM. J Med Genet. 2011 May;48(5):334-42. doi: 10.1136/jmg.2010.087106

• CHARGE syndrome. Lalani SR, Hefner MA, Belmont JW, Davenport SLH. GeneReviews. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1117/

Las recomendaciones de valoración inicial y seguimiento son las siguientes:

1. Oftalmología: Las anomalías oculares son muy frecuentes (80%).

Recomendación: Valoración oftalmológica completa inicial y el seguimiento correspondiente que determine el especialista dependiendo del tipo de anomalía ocular que se diagnostique.

2. Otorrinolaringología, foniatría y cirugía maxilofacial: Las anomalías de los pares craneales son muy frecuentes (90-95%) y se pueden manifestar como hipoacusia o pérdida de audición (VIII par), parálisis facial (VII par), dificultades para la deglución (pares IX y X) y anosmia o pérdida de olfato (I par).

Las anomalías del oído medio y del oído interno (malformación de los canales semicirculares) son también muy frecuentes. Las hendiduras del paladar, que pueden ser submucosas y no apreciables a simple vista, son más frecuentes (40-50%) de lo previamente estimado.

La atresia de coanas, característica de CHARGE (50-60%), puede no estar presente en casos con hendidura del paladar.

Recomendación: Valoración por los especialistas mencionados (ORL, cirugía maxilofacial y foniatría) de los siguientes aspectos: permeabilidad de las coanas (endoscopia y TAC craneal si estuviera indicado), integridad del paladar, audición (PEATC, audiometría), anomalías estructurales del oído medio o interno (TAC del peñasco o RM cerebral), función de pares craneales (exploración física), deglución (exploración, nasoendoscopia y videofluoroscopia si estuviera indicado), olfato (prueba de olfato).

3. Cardiología: Las anomalías cardiacas congénitas son frecuentes (75%). Incluyen anomalías que afectan a los grandes vasos de salida del corazón, conocidas como anomalías troncoconales (tetralogía de Fallot, interrupción del arco aórtico, etc.), y los defectos de cierre del tabique interventricular.

Recomendación: Realizar una exploración cardiológica completa en el momento del diagnóstico, y el seguimiento correspondiente que determine el especialista dependiendo del tipo de anomalía cardiaca que se diagnostique. Si la exploración es normal, habitualmente no es necesario hacer seguimiento.

4. Endocrinología y nutrición: El retraso de crecimiento (40-60%) y las anomalías genitales (80%) son frecuentes.

Recomendación: Valoración del crecimiento, estado nutricional y desarrollo genital, estudio de función hipofisaria (secreción de hormona del crecimiento y gonadotropinas), de la función paratiroidea y regulación de los niveles del calcio. Si el problema de alimentación es grave e impide una nutrición adecuada, debe ser valorado por gastroenterología y considerar la indicación de gastrostomía.

5. Neurología, rehabilitación, psicología y psiquiatría infantil: La práctica totalidad de personas con CHARGE presentan retraso del desarrollo psicomotor. Sin embargo, no todas ellas presentan déficit intelectual (75%).

Recomendación: Exploración neurológica completa, valoración y seguimiento del desarrollo psicomotor motor y del equilibrio, de la necesidad de atención temprana y fisioterapia/rehabilitación, psicometría, RM cerebral para descartar anomalías cerebrales asociadas y EEG.

6. Inmunología: Los trastornos de la función inmunitaria son frecuentes. La afectación suele ser leve y se manifiesta por una disminución en el número y la función de los linfocitos T que mejora de forma espontánea hacia el final del segundo año de vida. Es muy frecuente una tendencia a infecciones respiratorias repetidas, aún con una función inmunitaria normal.

Recomendación: Estudiar y valorar la función inmunitaria al diagnóstico; seguimiento según el criterio del especialista.

7. Otros aspectos pediátricos generales: Anomalías renales, escoliosis, etc.

Recomendación: Solicitar una ecografía renal al diagnóstico; si se detectan anomalías, referir a especialista de nefrología para valoración, estudio completo y seguimiento. Exploración física general, descartar desviaciones de columna; si se detectan anomalías, referir a especialista de ortopedia para valoración.

8. Genética clínica:

Recomendación: Solicitar valoración clínica, estudio molecular, ofrecer asesoramiento genético, coordinar el seguimiento médico.

Tabla 1. Criterios clínicos diagnósticos de síndrome CHARGE (ref. Sanlaville D, Verloes A. Eur J Hum Genet. 2007 Apr;15(4):389-99)

Tabla 2. Aproximación diagnóstica recomendada en síndrome CHARGE (ref. Bergman JE, Janssen N, Hoefsloot LH, Jongmans MC, Hofstra RM, van Ravenswaaij-Arts CM. J Med Genet. 2011 May;48(5):334-42)