Las GRINpatías son un grupo de enfermedades genéticas del neurodesarrollo causadas por mutaciones en los genes GRIN, que afectan a la funcionalidad de los receptores NMDA, esenciales en la comunicación entre neuronas. Poco investigadas e infradiagnosticadas, afectan a una de cada 50.000 personas en el mundo. En España, 74 familias con hijos entre 0 y 23 años conviven dentro de la Asociación Española de GRINpatías. Su impacto clínico es profundo y diverso, y afecta de manera temprana a funciones cognitivas, motoras, del lenguaje y del comportamiento. Frente a este panorama, el trabajo del GRIN Team Barcelona ha supuesto una auténtica revolución científica, clínica y humana.

El equipo se formó en torno al caso de una paciente con diagnóstico atípico, inicialmente sospechosa de padecer un síndrome de Rett. Fue a través de un análisis de exoma cuando se identificó una mutación en un gen GRIN. A partir de ese hallazgo, y gracias a la implicación activa de los padres, se generó una alianza natural entre tres perfiles científicos muy distintos: neurología pediátrica, neurofisiología y computación estructural. Fue entonces cuando se conectaron la Dra. Ángeles García-Cazorla, neuropediatra en el Hospital Sant Joan de Déu; el Dr. Xavier Altafaj, investigador en la Universidad de Barcelona; y la Dra. Mireia Olivella, especialista en análisis computacional de proteínas en la Universidad de Vic. “Se alinearon los astros”, recuerdan. No solo vivían cerca: compartían una sensibilidad investigadora poco común y una voluntad de entender la enfermedad desde todas sus dimensiones.

Cada uno de los tres investigadores partía de mundos científicos distintos. Altafaj recuerda que en aquel momento la mutación identificada no tenía estudios previos, y ni siquiera estaba claro si era patogénica. Por ello, comenzaron a desarrollar modelos celulares para estudiar el comportamiento del receptor. “Fue una colaboración fluida, con una ilusión compartida”, resume. Olivella añade que el verdadero valor de aquel momento fue “atreverse a salir de la zona de confort” y crear un lenguaje común. “Integramos clínica, experimentación y computación, y ese enfoque a tres bandas es el que ha permitido que el proyecto creciera”, explica.

Desde la clínica, García-Cazorla destaca que las GRINpatías son enfermedades genéticas que afectan a la construcción funcional del cerebro, especialmente en la infancia. Eso implica alteraciones en el desarrollo cognitivo, la comunicación, el lenguaje, el control motor o la conducta, con síntomas que pueden incluir epilepsias o rasgos del espectro autista. En definitiva, “trastornos que impactan en todos los sistemas funcionales del cerebro en desarrollo”.

La investigación experimental y computacional confirmó que estos fallos eran causados por mutaciones de novo, es decir, no heredadas de los padres, que alteraban una sola letra del genoma. Esto modifica la estructura de la proteína y, por tanto, su función como receptor del glutamato, neurotransmisor fundamental en la señalización neuronal. Como explica Altafaj, esto provoca “una alteración de la comunicación entre neuronas” que repercute directamente en el funcionamiento cerebral.

Partimos completamente de cero

Investigar una enfermedad rara como esta fue un salto al vacío. No había estudios previos, ni modelos animales ni simulaciones moleculares para guiar el trabajo. “Partimos completamente de cero”, recuerda Olivella, quien tardó un año entero en desarrollar el primer modelo computacional. Hoy, gracias al trabajo acumulado, esos mismos análisis pueden resolverse en minutos. Altafaj lo vivió como un reto apasionante: “Era territorio virgen. Había que probar si la mutación era patogénica y cómo afectaba al receptor NMDA”. Por su parte, García-Cazorla relata que desde la clínica fue clave impulsar el uso del exoma como herramienta diagnóstica en casos complejos, y empezar a definir síntomas específicos que ayudaran a distinguir estas mutaciones de otras patologías.

En este contexto, la medicina personalizada se convirtió en el eje central del enfoque terapéutico. Las mutaciones GRIN no son homogéneas: algunas producen un aumento excesivo de actividad en el receptor y otras una pérdida. Por eso, “no podemos tratar a todos los pacientes de la misma manera”, explica Altafaj. Si el receptor está hiperactivado, la intervención busca atenuarlo; si está hipoactivo, se intenta estimular su función. Gracias a los modelos computacionales, ahora pueden predecir el comportamiento de una mutación con mucha mayor rapidez, lo que permite ajustar el tratamiento sin necesidad de esperar meses o años a los resultados experimentales.

La mayoría de los pacientes respondieron bien

El primer gran hito terapéutico fue el ensayo clínico con L-Serina, que fue impulsado también por la Asociación Española de GRINpatías, consistente en el empleo de un suplemento dietético indicado para pacientes con pérdida de función. Fue un ensayo colaborativo, que implicó a familias de toda España y a numerosos profesionales clínicos. “La mayoría de los pacientes respondieron bien, sobre todo quienes tenían una afectación menos grave”, explica García-Cazorla. En pacientes con mayor discapacidad, el efecto fue más limitado. El ensayo no incluyó placebo, por motivos éticos, pero supuso un gran aprendizaje y reforzó la confianza en la seguridad de la sustancia. Altafaj destaca su importancia simbólica: “Fue el primer tratamiento específico. Demostró que se podía intervenir, y abrió la puerta a nuevas investigaciones”.

El equipo se prepara ahora para lanzar un nuevo ensayo clínico con una molécula aún confidencial, denominada internamente como “molécula X”. Este nuevo estudio incluirá placebo durante los primeros seis meses, y luego todos los participantes recibirán la molécula real. “Es un diseño más robusto desde el punto de vista metodológico, pero siempre con la sensibilidad ética que implica trabajar con población pediátrica”, subraya García-Cazorla.

Otro avance clave ha sido el desarrollo de herramientas como GRIN Scale y GRIN Database. La primera es una escala clínica diseñada específicamente para captar las manifestaciones más propias de esta enfermedad, incluyendo síntomas que no se reflejan en las escalas neurológicas tradicionales. “Nos permitirá evaluar mejor la evolución de los pacientes en ensayos clínicos”, explica la neuróloga. Por su parte, GRIN Database permite a médicos y familias introducir una mutación y recibir información inmediata sobre su efecto funcional y las posibles opciones terapéuticas. “Recibe unas 4.000 visitas anuales y acelera el paso del diagnóstico al tratamiento”, indica Olivella.

A nivel internacional, el equipo colabora con investigadores de Reino Unido, Dinamarca y Holanda, donde se están desarrollando modelos de organoides cerebrales para ensayos preclínicos. “Enfermedades tan minoritarias solo pueden abordarse con una red científica sólida y abierta”, afirma Altafaj. También están en marcha colaboraciones con otros grupos de enfermedades raras con perfiles moleculares similares.

Uno de los pilares de todo este recorrido ha sido la implicación directa de las familias y la Asociación Española de GRINpatías con 211 socios y 204.643€ donados a investigación. Los tres investigadores coinciden en destacar su papel motor. “Son quienes mejor conocen a sus hijos y sus síntomas. Nos aportan observaciones clínicas que enriquecen muchísimo nuestra investigación”, señala Altafaj. “Nos dan energía, dirección y sentido”, añade Olivella. Para García-Cazorla, su implicación ha transformado por completo la forma en que se entienden hoy las enfermedades raras: “Son parte del equipo. Lo han sido desde el principio y lo serán siempre”.

Estamos en el mejor momento hasta ahora

Mirando al futuro, el equipo transmite optimismo. Altafaj afirma que “estamos en el mejor momento hasta ahora. Tenemos herramientas, moléculas candidatas, modelos animales, algoritmos predictivos y una comunidad científica conectada”. García-Cazorla coincide: “Vivimos una revolución en el tratamiento de enfermedades del neurodesarrollo. Nunca habíamos estado tan cerca de poder cambiar la historia natural de muchas de ellas”. El trabajo que hoy se hace con GRINpatías, coinciden todos, sienta las bases para abordar otras muchas patologías genéticas y abre la puerta a una nueva era terapéutica basada en ciencia, cooperación y compromiso humano.