La infraestructura IMPaCT-Genómica, junto con los programas de enfermedades raras no diagnosticadas ENoD-CIBERER y URDcat, ha participado en un importante estudio que ha identificado una nueva causa genética de los trastornos del neurodesarrollo (NDD, por sus siglas en inglés). El descubrimiento ofrece tanto respuestas como esperanza a miles de familias en todo el mundo que llevan años buscando un diagnóstico. El estudio ha sido coordinado por personal investigador de Mount Sinaí (Estados Unidos) y han colaborado también equipos de Reino Unido, Bélgica, Países Bajos e Islandia.

El estudio, recientemente publicado en Nature Genetics, revela que las mutaciones en un gen no codificante llamado RNU2-2, que hasta ahora había pasado desapercibido, son responsables de trastornos del neurodesarrollo relativamente comunes. Los genes no codificantes son genes que no producen proteínas pero que pueden desempeñar un papel fundamental en la regulación de las funciones celulares.

En concreto, estos genes codifican una familia de ARN no codificantes, que juegan un papel crítico en el splicing, proceso mediante el cual la célula corta y une partes del ARN para quedarse solo con la información necesaria para fabricar una proteína.

Los NDD son trastornos que afectan al desarrollo del cerebro y el sistema nervioso. Incluyen afecciones como la discapacidad intelectual, los trastornos del espectro autista, las enfermedades motoras y epilepsias. Estos trastornos, que suelen tener una base genética, se manifiestan en la primera infancia y pueden provocar situaciones altamente discapacitantes.

Los programas españoles involucradas en el estudio son IMPaCT-Genómica, con cerca de 2000 pacientes que provienen de todas las Comunidades Autónomas, y que es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III gestionada por el Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBER), el Programa de Enfermedades no Diagnosticadas del CIBER de Enfermedades Raras (ENoD-CIBERER) y el programa de enfermedades no diagnosticadas de la Generalitat de Catalunya (URDCat). IMPaCT Genómica se desarrolla en el marco de la Infraestructura IMPaCT de Medicina de Precisión, impulsada y financiada desde el ISCIII.

«Actualmente, trabajar con datos genómicos de cohortes grandes de pacientes bien caracterizados fenotípicamente, con sistemas de análisis masivos y de intercambio de datos, brinda la oportunidad de acelerar el descubrimiento de nuevos hallazgos y validarlos rápidamente, como se demuestra en este estudio en el que colaboramos», señala Ángel Carracedo, coordinador de IMPaCT-Genómica.

Posibilita nuevas investigaciones para explorar los mecanismos moleculares subyacentes al trastorno

Los avances en las técnicas de secuenciación del genoma completo y la exploración de regiones no codificantes en grandes cohortes de pacientes han supuesto recientemente un gran avance en la genética de los trastornos del neurodesarrollo. A partir del descubrimiento del síndrome RNU4-2/ReNU el año pasado, uno de los tipos monogénicos más comunes de NDD, el equipo de investigación ha identificado este nuevo síndrome relacionado que está causado por mutaciones en el gen no codificante RNU2-2. Gracias al análisis de miles de personas con NDD, se han identificado 9 casos con mutaciones de novo en este gen a los que se han sumado otros 16 casos fruto del análisis masivo de otras 8 colecciones de enfermedades raras no diagnosticadas. Entre estos programas, ha sido relevante la aportación de los programas españoles en los que tras el análisis automatizado del genoma completo de un total de 1.700 pacientes con NDD se han identificado 6 casos de diferentes hospitales.

La identificación de las mutaciones en RNU2-2 como nueva causa de los trastornos del neurodesarrollo es especialmente notable porque consolida la importancia biológica de estos genes en ese tipo de patologías. Estas mutaciones tienden a producirse espontáneamente, en lugar de heredarse de los progenitores.

“Los síndromes RNU4-2/ReNU y RNU2-2 comparten similitudes, pero los pacientes con síndrome RNU2-2 suelen estar más afectados por la epilepsia”, afirma Beatriz Morte colaboradora de la coordinación de ENoD-CIBERER e IMPaCT-Genómica. «Según el estudio –continúa–, se estima que la prevalencia del trastorno RNU2-2 es aproximadamente el 20 por ciento de la del síndrome RNU4-2/ReNU, uno de los tipos monogénicos más comunes de NDD. Esto significa que debe haber miles de familias afectadas en todo el mundo».

«Sabemos por años de experiencia en el apoyo a pacientes y familias con enfermedades genéticas raras que recibir un diagnóstico como este puede cambiar la vida y ser el primer paso para poner en marcha el apoyo y la atención adecuados», destaca Ángel Carracedo. «Además, este descubrimiento también posibilita nuevas investigaciones para explorar los mecanismos moleculares subyacentes al trastorno», apunta Beatriz Morte.

En este trabajo, los autores también identificaron una mutación distinta en RNU2-2 que tiende a aparecer en individuos no afectados a medida que envejecen, lo que puede tener implicaciones para las afecciones relacionadas con la edad.

“Es importante resaltar que el acceso a pruebas genómicas y análisis de alta complejidad permite que toda la red de hospitales participantes en la infraestructura IMPaCT Genómica y otros programas de enfermedades no diagnosticadas puedan aprovechar estos descubrimientos punteros y mejorar rápidamente las tasas de diagnóstico a nivel local”, concluye Ángel Carracedo.

Artículo de referencia

«Mutations in the small nuclear RNA gene RNU2-2 cause a severe neurodevelopmental disorder with prominent epilepsy». Daniel Greene et alii. Nature Genetics. DOI: 10.1038/s41588-025-02159-5